독립적인 표현형 가소성 축은 뚜렷한 비만 하위를 정의합니다.

Mar 12, 2023

Nature Metabolism 4권, 페이지 1150–1165(2022)이 기사 인용

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유전적으로 '동일한' 개인을 대상으로 한 연구에 따르면 복잡한 형질 변이의 최대 50%는 유전이나 환경에 기인하지 않는 것으로 나타났습니다. 이 '설명할 수 없는' 표현형 변이(UPV)를 생성하는 메커니즘은 아직 대부분 알려지지 않았습니다. 여기서 우리는 뉴로나틴(NNAT)을 UPV에 대해 완충하는 보존된 인자로 식별합니다. 우리는 동질성 생쥐의 Nnat 결핍이 쌍안정 다발성(bi-stable polyphenism)의 출현을 유발한다는 것을 발견했습니다. 여기서 한배 새끼는 '정상' 또는 '자란' 성인기로 나타납니다. 기계적으로 이것은 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 의존성 β 세포 과다증식으로 인해 발생하는 인슐린 의존성 과증식에 의해 매개됩니다. 일란성 쌍생아 불일치에 대한 다차원 분석을 통해 인간 UPV의 두 가지 패턴이 존재함을 알 수 있으며, 그 중 하나(B형)는 생쥐에서 확인된 NNAT 완충 폴리페니즘을 표현합니다. 특히, B형 일란성 공동 쌍둥이는 몸 전체에 걸쳐 지방과 제지방량의 조화로운 증가를 나타냅니다. NNAT 발현 감소; HDAC 반응 유전자 시그니처 증가; 및 인슐린혈증과 관련된 임상 결과. 비판적으로, Type-B UPV 시그니처는 유년기 및 성인 코호트를 두 가지 표현형 및 분자적으로 구별되는 비만 유형을 포함하여 4가지 대사 상태로 계층화합니다.

생물의학 연구는 표현형이 유전자와 환경의 부가적인 효과로 인해 발생한다는 100년 된 교리에 의해 주도됩니다1,2. 1920년대 이래로 유전학이나 환경에 의해 설명되지 않는 표현형 변이의 추가적인 차원이 존재한다는 지속적이고 설득력 있는 증거가 등장했습니다3. 예를 들어, 설치류 모델을 표준화하기 위한 Klaus Gärtner의 30년 노력은 엄격하고 표준화된 조건에서 자란 지속적으로 근친 교배된 동물이 계속해서 놀라운 수준의 UPV4를 나타냄을 적절하게 입증했습니다. UPV의 잠재적 중재자에는 잔여 유전적 변이5, 모자이크 유전적 변이, 유전자-유전자 및 유전자-환경 상호 작용(비첨가 수정자 효과), 세대 간 및 발달 프로그래밍, 유기체 다형성 및 준안정 상피 대립유전자 제어를 뒷받침하는 것과 같은 확률적 메커니즘이 포함됩니다6,7 . 정밀 의학의 경우 UPV에 대한 우리의 제한된 이해는 아직 개발되지 않은 잠재력의 막대한 원천을 나타냅니다. 공동 쌍둥이 간의 특성 일치 분석에서 추정한 결과8 UPV가 관련된 복잡한 특성 변이의 ~50%를 담당하는 것으로 나타났습니다9,10,11,12,13,14 ,15.

후생유전학에 관한 심층 문헌은 일시적으로 소성 전사 단위를 동종 세포와 유기체 사이의 매우 안정적인 ON 또는 OFF 전사(표현형) 출력으로 안정화시키는 고도로 보존된 분자 기계의 존재를 보여줍니다16,17. 예를 들어, 위치 효과 변이에 관한 문헌은 동일한 환경에서 동일한 개인의 동일한 조직에서 발생했음에도 불구하고 발현 출력이 초기 발달에서 일시적으로 확률론적이며 궁극적으로 결정론적(ON 또는 OFF)인 수백 개의 게놈 유전자좌의 존재를 강조합니다. 기본 DNA 서열의 변화 없이. 이러한 연구는 UPV의 일부가 무작위 생물학적 '소음'으로 인한 것이 아닐 가능성이 있음을 나타냅니다. 무작위 표현형 노이즈와는 대조적으로 대체되지만 뚜렷한 표현형 하위 상태의 존재는 정밀 의학에 대한 깊은 의미를 전달합니다. 일반적으로 이러한 방식으로 해석되지는 않지만, 효모와 초파리에서 후생유전학적 침묵 메커니즘의 발견을 개척한 최초의 연구는 적어도 단일 리포터 유전자좌와 관련된 유기체 UPV18,19,20을 뒷받침하기에 충분한 복잡한 조절 네트워크가 존재함을 보여줍니다. 이제 호르몬과 염색질 경로가 UPV를 조절할 수 있다는 것이 분명해졌지만, 표현형 변이에 대해 완충하고 발달/표현형 결과를 주어진 유전자 환경 상황에 대한 특정 범위로 제한하는 분자 기계에 대해서는 거의 알지 못합니다. 특히, 개념적으로 관련되어 있지만 견고성의 조절은 표현형 가소성의 조절과 구별되는 것으로 생각됩니다. 예를 들어, 가소성 조절자는 본질적으로 유전자-환경 상호작용을 중재합니다. 견고성 요인은 환경 교란에 따른 표현형 변화를 방지합니다.

30). BMI discordant co-twins, BMI difference >5 BMI points. Dashed colored boxes highlight distinct lean mass discordances between Type-A and Type-B UPV. c, Heat map showing the hierarchical clustering of Trim28/IGN1 genes based on the correlation of their expression discordance and indicated phenotypic discordances. A dashed black box highlights NNAT expression discordance correlation with phenotypic discordances of those traits that distinguish Type-A and Type-B UPV. d, Heat map showing the hierarchical clustering of Trim28/IGN1 genes based on the average correlation of their expression discordance and all phenotypic discordances, stratified by four co-twin pairs’ clusters. e, Box-plots representing discordance of NNAT expression, among MZ co-twins, belonging to the indicated clusters. **P = 0.0082, as assessed by one-tailed t-tests. f, Box-plots representing serum insulin discordance, among MZ co-twins, belonging to the indicated groups. ***P = 0.0003 as assessed by one-sided Tukey's multiple comparisons test, following one-way analysis of variance (ANOVA). In all box-plots, lower and upper hinges indicate 25th and 75th percentiles. The upper/lower whiskers indicate largest/smallest observation less/greater than upper/lower hinge + 1.5 ×IQR. Central median indicates 50% quantile. g, GSEA results of HDAC-responsive gene sets between the ‘light’ and ‘heavy’ co-twins, belonging to the indicated MZ co-twins groups. Solid and transparent colored dots, highlight either statistically significant or not significant enrichments, respectively (adjusted P value cutoff <0.01). h, Heat map showing association of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and indicated phenotypic traits, within the DMRs identified between ‘light’ and ‘heavy’ Type-B UPV co-twins. White boxes indicate no significant associations (P > 1 × 10−3), dark-red boxes indicate genome-wide significant associations (P < 1 × 10−8). Nearest are reported. Gray and black boxes indicate the enrichment of DMR in either the ‘light’ or ‘heavy’ co-twin. BMIadjSMK, BMI adjusted by smoking; T2D, type 2 diabetes; HR, heart rate; PDR, proliferative diabetic retinopathy; PDRvNoDR, PDR versus no PDR./p>30 BMI; severe obesity, >35 BMI). The average expression of HDAC-signature (HDAC-sig) genes (leading-edge genes from Extended Data Fig. 6d) is reported. a′, Heat map (bottom), the expression profile of the most variable genes (top 1,000) across all samples is reported, after k-means clustering into five gene sets. Venn plot (left) shows the overlap between the most variable genes and the UPV-B. b–b′, Same as in a–a′, but on the LCAT cohort. The obesity annotation is based on standardized BMI arbitrary cutoffs (BMI standard score (SDS), obesity >1.88). On the right, representative results from Gene Ontology (GO) and pathway enrichment analysis for the five gene sets from the heat map of the TwinsUK individuals (a′). GO, KEGG and Molecular Signatures Database (MSigDB) databases were assessed. Related to the extended analysis in Extended Data Fig. 8g. c–f, Box-plots showing the distributions of indicated gene expression profiles (c), normalized DNA methylation on UPV-B DMRs (d), metabolic traits (e) and morphometric measurements (f), between Type-A and Type-B obesities (TwinsUK individuals affected by obesity and belonging to clusters 3 and 4 (cl.3 and 4) from the heat map in a). *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, ***P ≤ 0.001, NS, not significant, as assessed by two-tailed Student's t-tests. NNAT P = 0.00036; IGN1 P value = 0.0067; HDAC P = 2.2 × 10–16; UPV-B DMRs ‘heavy’ P = 0.028; UPV-B DMRs ‘light’ P = 0.00026; insulin P = 0.001; height P = 0.4; BMI P = 0.21; FatMI P = 0.46; LeanMI P = 0.047. In all box-plots, the lower and upper hinges indicate 25th and 75th percentiles. The upper/lower whiskers indicate largest/smallest observation less/greater than upper/lower hinge + 1.5 × IQR. Central median indicates 50% quantile. GSH, glutathione; MHC, major histocompatibility; IFN, interferon; T1D, type 1 diabetes./p>

0.05 (DNA methylation differences under 5% were not considered biologically meaningful). The heat map of the differentially methylated CpGs between co-twin pairs belonging to the four different phenotypic variation clusters was generated with ‘ComplexHeatmap’88. The genomic regions of DMRs from the Type-B UPV co-twins were used to search for genome-wide relevant associations between SNPs and phenotypes in the T2D Knowledge Portal (https://t2d.hugeamp.org). When DMRs were defined by just a single nucleotide, we searched in ±50-kb regions. All genome-wide significant associations were reported (P = 10−8). We also visualized all the GWAS associations within our DMRs with a P < 10−3./p>99.9% of the data. These analyses were conducted in R (v.4.1.1) using the ‘stats’ package./p>

99.9% of the analyzed loci and differences due to missing data account on average for ~ 0.06% of the total data, among all UPV groups. d, Heatmaps showing the distribution of SNPs that resulted different between MZ cotwins, only due to missing data. On the left, the cotwin pairs are ordered by the UPV sub-types. On the right, they are ordered according to hierarchical clustering. These data show that neither the degree of missingness, nor the specific genomic positions of missing data showed any correlation to UPV sub-types. e, Same as in a, on the indicated genesets. These data show no specific enrichment of missingness in any UPV group, nor any genesets, arguing against evidence for genotypic differences underlying the detected transcriptional signatures. All p-values as assessed by ANOVA./p>

0.05. Dark-gray and black boxes highlight DNA methylation enrichment in either the ‘light’ or ‘heavy’ cotwin, respectively. b, Venn diagram showing the overlap between differentially DNA methylated sites from the indicated cotwin groups and highlighting the specificity of these epigenetic profiles. c, Barplots showing the amount of differentially methylated regions (DMRs) among ‘heavy’ and ‘light’ cotwins belonging to the indicated groups identified in the TwinsUK cohort. Only in Type-B UPV, DMRs were detected. Dark-gray and black bars highlight DNA methylation enrichment in either the ‘light’ or ‘heavy’ cotwin, respectively./p>

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